NK-celler (K-celler): Medfødt immunsystemets raskreaktørere mot virus og kreft

Hva er NK-celler (natural killer cells / K-celler)?

NK-celler er store granulære lymphocytter (CD3-, CD56+, CD16+) som utgjør 5–15 % av periferblodets lymphocytter. De er en del av det medfødte immunsystemet og kan drepe målceller uten forkrav om sensitivering eller MHC-restriksjon (i motsetning til CD8+ T-celler).

Mekanismer for gjenkjenning og dreping

• «Missing self» hypotesen: NK-celler inhiberes av MHC klasse I molekyler på friske celler. Ved virusinfeksjon/transformasjon nedreguleres MHC I → tap av inhibitorisk signal → aktivering.
• Activerende reseptorer: NKG2D (kjenner stressinduserte ligander MICA/B, ULBP), NCR (NKp46, NKp30, NKp44), DNAM-1. Binder stressligander på infiserte/transformerte celler.
• Antistoffavhengig cellulær cytoksisitet (ADCC): CD16 (FcγRIIIa) binder IgG-opsoniserte celler → dreping. Viktig for terapeutiske antistoffer (rituksimab, trastuzumab).

Effektorme kanismer

1. Perforin/granzym-vei: Perforin danner porer i målcellemembran → granzym (serinprotease) inngår → aktiverer kaspaser → apoptose (programmert celledød). Bevarer membranintegritet initialt → begrenser inflammasjon/virusspredning.
2. Dødsreseptor-vei: FasL (CD95L) / TRAIL på NK-celle binder Fas/DR4/5 på målcelle → apoptose.
3. Cytokinkjemokinsutskillelse: IFN-γ (hoved), TNF-α, GM-CSF, MIP-1α/β, RANTES. Aktiverer makrofager, fremmer Th1-respons, rekrutterer immunceller.

Klinisk betydning

• Virusinfeksjoner: Avgjørende for tidlig kontroll av herpesvirus (CMV, EBV, HSV), influensa, hepatitt, HIV. NK-celledefekt (sjelden primær immunsvikt) gir alvorlige, livstruende herpesinfeksjoner.
• Kreftovervåkning: Lav NK-cytotoksisitet assosiert med økt kreftsrisiko. Tumører utvikler evasjonsmekanismer (MHC I oppregulering, TGF-β, PGE2, skjæring av NKG2D-ligander).
• Transplantasjon: Alloreaktive NK-celler bidrar til avstoting (host-versus-graft) men kan også beskytte mot GvHD og leve relapse (graft-versus-leukemia) ved allogen stamcelletransplantasjon (KIR-ligand mismatch).
• Immunterapi: CAR-NK, NK-cellelinjer (NK-92), antikropp-koblet cytokines (IL-15 superagonister), bispesifikke engagerere (NK-cell engagers) – pågående studier.

Utvikling og differensiering

Fra CD34+ hematopoietiske stamceller i benmarg → progjennom stadier (CD56^bright CD16^dim → cytokinprodusent → CD56^dim CD16^bright → cytotoxisk effector). Påvirkes av IL-15, IL-12, IL-18, IL-2, type I IFN.