Dyskeratosis congenita: Sjelden genetisk sykdom med benmargssvikt

Dyskeratosis congenita (DKC) er en sjelden, arvelig syndrom preget av triaden: retikulær hudpigmentering, negeldystrofi, leukoplaki (munn/slimhinner) – og sentralt: benmargssvikt. Det er en telomerbiologisk forstyrrelse.

Genetikk og patofysiologi

• Kjernefeil: Mutasjoner i gener som koder for telomer-vedlikeholdskomplekset (shelterin, telomerase). Telomerer = beskyttende repetitiv DNA-sekvenser (TTAGGG)n på kromosomender. Forkortes ved hver celdedeling. Når kritisk korte → sennescens/apoptose.
• Hovedgener: DKC1 (X-kjønnsbundet resessivt, dyskerin), TERC (autosomal dominant, telomerase RNA), TERT (autosomal dominant/resessivt, telomerase revers transkriptase), TINF2, RTEL1, NOP10, NHP2, WRAP53, CTC1, POT1, ACD.
• Arv: X-linked resessivt (menn rammes, kvinner bærere), autosomalt dominant (ofte ny mutasjon, variabel penetrans), autosomalt resessivt. Antisipasjon: tidligere debut/høyere alvorlighetsgrad i påfølgende generasjoner (telomerforkorting akkumuleres).

Klinisk bilde (variert penetrans og uttrykk)

Klassisk triade (ofte debut 5–15 år):

• Hud: Retikulær hyperpigmentering (hals, ansikt, bryst, aksiller) – «nettformet».
• Negler: Dystrofi (tynd, sprø, ridder, pterygium, anonyki).
• Munn/slimhinner: Leukoplaki (hvite flekker, kan bli dysplastisk/kreft).

Benmargssvikt (hoveddødsårsak): Aplastisk anemi (pansytopeni), MDS, AML. Debut ofte 10–30 år. 90 % utvikler benmargssvikt.

Andre manifesasjoner: Lungefibrose (idiopatisk, tidlig), leverfibrose/sirrose, øye (tråkkatarakt, tærekanalstenose), tann (emailhypoplasi, tidlig tapt), skelett (liten voksne, skoliose, avaskulær nekrose hofte), immunsvikt, GI (enteropati), hypogonadisme, nevrologisk (liten hjerne, mikrocephali, utviklingsforsinkelse – Hoyeraal-Hreidarsson syndrom, Revesz syndrom – alvorlige varianter).

Diagnostikk

• Klinisk mistanke (triade + benmargssvikt/lungfibrose ung).
• Telomerlengde måling: Flow-FISH (hvite blodlegemer) – gullstandard. Mye kortere enn aldermatchende kontroller (< 1. percentile).
• Genetisk testing: Panel (DKC1, TERC, TERT, TINF2, RTEL1, osv.) eller WES/WGS. Bekrefter diagnose, arvrådgiving, prænatal/preimplantasjonsdiagnostikk.
• Benmargbiopsi: Hypoplasi, dysplastiske endringer, kromosomabrudd (karyotype).

Behandling

• Benmargssvikt: Androgen (danazol, oxymetholone) – stimulerer TERT-ekspresjon, kan forlenge telomerer, forbedre blodtellinger (60–80 % respons). Sideeffekter: levertokisitet, virilisering, lipidendringer. Hematopoetiske vekstfaktorer (G-CSF, EPO, trombopoietin reseptor agonist) som bridge.
• Allogen benmargtransplantasjon (HSCT): Eneste kurative behandling for benmargssvikt. Redusert intensivitetskondisjonering (RIC) nødvendig (unngå busulfan/total kroppsbestrailing – lunge/levertokisitet). Donor: HLA-identisk søsken best. Overlevelse 60–70 % ved erfarne sentre. Ikke kurativ for lunge/lever/skelett.
• Lungefibrose: Pirfenidon/nintedanib (som ved IPF), lungtransplantasjon (utvalgte). Unngå oksidativ stress, røyking.
• Kreftovervåkning: Årlig munnhuleundersøkelse (leukoplaki → plaveiselcelkreft), gynekologisk (cervix), hud, anus. Blodprøver (MDS/AML).
• Multidisiplinært team: Hematolog, pulmonolog, hepatolog, dermatolog, odontolog, genetiker, psykiater, sosionom.

Prognose

Median overlevelse historisk ~ 16–30 år (avhenger alvorlighetsgrad). Hoveddødsårsaker: benmargssvikt (infeksjon/blødning), lungefibrose, malignitet (MDS/AML, solide tumorer). Nyere behandling (androgen, RIC-HSCT) forbedrer utsiktene. Livslang oppfølging obligatorisk.