Selektivitetsentropi: Et verktøy for kinase-inhibitorprofilering

I kinase-utvikling er selektivitet avgjørende: for lite → off-target toksisitet; for mye → tap av polyfarmakologisk effekt. Selektivitetsentropi (SE) er en kvantitativ metode for å måle og rangere inhibitor-selektivitet fra store profileringssett (t.ex. KINOMEscan, Eurofins, DiscoveRx).

Prinsipp

Når en inhibitor møter et panel av kinaser (typisk 300–468), fordeles bindingsevnen (Kd eller % kontroll) over målene. SE behandler denne fordelingen som en sannsynlighetsfordeling og beregner Shannon-entropi:

SE = -Σ (pᵢ × log₂ pᵢ) hvor pᵢ = normalisert binding til kinasse i.

• Lav SE = høyt selektiv (binder få kinaser sterkt)
• Høy SE = lavt selektiv (promisk, binder mange kinaser jevnt)
• Enhet: bits (informasjonsteoretisk)

Fordeler ved SE

1. Enkelt tall for sammenligning – erstatter komplekse heatmaps/profiler
2. Uavhengig av panelstørrelse (med normalisering) – tillater kryss-panel sammenligning
3. Fanger «skjult» promiskuitet – to forbindelser med samme primærtarget kan ha ulik SE
4. Korrelerer med in vivo toksisitet – lavere SE (mer promisk) → høyere risiko for off-target bivirkninger
5. Brukes i SAR-optimering – mål: øk SE for off-targets, behold potens på primærtarget

Begrensninger og kritiske merknader

• Entropi ≠ fysisk vibrasjonsentropi – kun informasjonsteoretisk mål på fordelingsjevnhet.
• Ignorerer biologisk relevans – en promisk inhibitor som *unngår* hERG/VEGFR/ABL kan være tryggere enn en selektiv som treffer dem. Løsning: vekting (Pmax) av klinisk kritiske kinaser.
• Avhenger av panelkomposisjon – legg til en kinase → SE endres. Standardiserte paneler (KINOMEscan 468) anbefales.
• Ikke sensitivt for potens – to forbindelser med samme SE kan ha 100-gangers potensforskel. Kombiner med pKd/pIC₅₀.
• Kun så godt som dataene – variabilitet i assay (DMSO, ATP-konkl, celletype) påvirker SE.

Anvendelser

• Karakterisering av verktøyforbindelser (chemical probes) – krever SE < threshold
• Narkotikoprospekt-rangering – balanse potens/selektivitet
• Polyfarmakologi-design – *målrettet* promiskuitet (f.eks. multi-kinase inhibitorer som sorafenib, regorafenib)
• Sikkerhetsprofilering – tidlig flagging av off-target risiko
• Struktur-selektivitets-relasjoner (SSR) – guide medkjemiker

Implementering

Tilgjengelig i Python (pandas/numpy), R, KNIME, Pipeline Pilot. Eksempel (Python):

import numpy as np
def selectivity_entropy(kd_values, threshold=10000): # nM
    # kd_values: dict {kinase: Kd_nM}
    bind = np.array([1/(kd+1) for kd in kd_values.values()]) # pseudo-affinitet
    p = bind / bind.sum()
    p = p[p>0]
    return -np.sum(p * np.log2(p))

Konklusjon

Selektivitetsentropi er et kraftig, enkelt tall for å gjøre mening av store kinase-profileringssett. Det erstatter ikke mekanistisk forståelse – men den *gjør* det mulig å navigere i dataene. Bruk den med vekting for klinisk relevans, og alltid i kontekst av potens og terapeutisk vindu.

Presentert på InCoB / ISCB-Asia, Kuala Lumpur, Malaysia (10-års jubileum for Asia-Pacific Bioinformatics Network).