Trametinib opprettholdes i nanokompositt-behandlede celler

Transferrin (Tf) og dets reseptorer (TfR) spiller avgjørende rolle i jernhjemostase og kreftutvikling. TfR-uttrykk brukes som biomarkør for tidlig eggstokkreft; TfR1 er uttrykt i nesten alle celletyper, men oppregulert i mange kreftcellelinjer, noe som gjør det til attraktivt molekylært mål for nye terapeutika.

Økt TfR1 korrelerer med lav Pgp-mediert motstand mot doxorubicin. Stoffer som overvinner Pgp-motstand nedregulerer også TfR1 i resistente celler. Selv om Tf-omløp via TfR1 skjer i tubulovesikulære endosomer, akkumulerer celler som ko-uttrykker TfR1 og TfR2 Tf også i multivesikulære organeller og trans-Golgi-nettverk.

Betydningen av disse endosomale fordelingsforskjellene i eggstokkreftceller er ukjent, men kan bidra til resistens i A2780/AD-celler utover Pgp-overuttrykk.

Mikroskopi og strømningscytometri viste forbedret Tf-opptak i nanokompositt-behandlede celler. Ved samtidig behandling sås viktig overlapp av doxorubicin og fluorescens-merket Tf i cytoplasma, endocytiske vesikler, trans-Golgi og MVB. Likevel er forbedret Tf-opptak helt avhengig av klatrin-mediert endocytose (CME).

Tf-opptak ble eliminert ved hypertonisk behandling, men responsen opprettholdes i nanokompositt-behandlede celler. Økt opptak ved 2t antyder at endringen ikke er avhengig av TfR-uttrykk, men av modulering av CME og/eller trans-Golgi-aktivitet. Nylige funn indikerer at nanopartikkelopptak påvirker cytoskelettet og feste punkter. Slik cytoskelett-modulering kan redusere eksocytose eller endre vesikulær trafikk. Derfor kan nanopartikler brukes til å øke opptaket av andre kjemoterapeutika eller nanoterapeutika som avhenger av endocytose. Fordeling av nanoterapeutika målrettet via Tf kan forbedres ved samtidig behandling med DNCer.

Trametinib produsent.