PJ34 PARP-hammer: LC3 behandles umiddelbart til LC3-II etter funksjonalitet

PCG-proteinet består av to komplekser: PRC1 og PRC2. PRC1 inneholder over 10 proteiner inkludert BMI1 og RING1A, og ubiquitylerer histon H2A via E3 ubiquitin ligase aktivitet fra RING1A for genedemping. PRC2 er en nedskalert kompleks som katalyserer histon H3K27me3 og består av tre primære proteiner. Det er vist at C-terminalt område er avgjørende for PRC2-rekruttering og at EED spiller nøkkelrolle i å holde trimethylert lysinresidu på histonhaler. Ifølge PCG-mediert stanse-mekanisme rekrutterer PRC2 PRC1 til målgener via binding til H3K27me3.

Dermed katalyserer PRC1 ubiquitylering av H2A og fører til genedemping. Nylig ble BMI1 vist å spille vesentlig rolle i opprettholdelse av HSV-1 latens. For å belyse HIV-1 latens, ble binding av BMI1 og RING2 til H3K27me3 oppdaget, og uttrykk av BMI1, EED og RING2 ble funnet anriket i NCHA-celler. Ubiquityleringsnivåer av histon H2A var høyere i NCHA-vev enn i normal vev. Disse funnene tyder på at PRC-mediert undertrykking via H3K27-metylering og H3K27me3 bidrar til HIV-1 genedemping i NCHA-celler med H2A-ubiquitylering.

Onkolytisk virusbehandling med E1b55K-deletet adenovirus er godkjent i Kina og i kliniske studier i USA. Selektive onkolytiske effekter oppnås ved lavere grad av skadelig spredning til omliggende kreftceller, en interessant medisinplattform.

Gitt virustropisme, bør lungespesifikke onkolytiske virus ha større potensiale for lungekreftbehandling. Likevel er lungekreft generelt vanskelig å behandle med onkolytiske virus på grunn av spredningstendens og uregelmessig svulstform. Kombinasjonsstrategier for å målrette humane lungekreftceller med forbedret onkolytisk virus vil gi rom for bedre behandling. I vitenskapelige studier brukes onkolytiske virus ofte i kombinasjon med første-linje kjemoterapi, og kombinasjonsterapi viser bedre beskyttelse og høy terapeutisk effektivitet. Likevel er vekselvirkningen mellom kjemoterapi og virus ikke fullt karakterisert. Valg av legemidler for kombinasjon basert på forståelse av dialogen mellom narkotika og virus vil belønne gjennomførbarheten.

I tidligere studier viste vi at kjøretøyets fagocyttiinduserende rapamycin sammen med autofagi-inhibitor 3-metyladenin reduserte virusreplikasjon. Autofagi kan skape nedbrutte cellulære komponenter som næring for virusreproduksjon. Dermed kan en autofagi-induktor øke onkolytisk virus-terapi. Autofagi er en prosess for resirkulering og lysosomalt nedbrytning av cellproteiner og organeller. Stressfaktorer som vitaminmangel og virusinfeksjon stimulerer autofagi. Autofagi starter fra fagoforer som inngulper cellulære faktorer, etterfulgt av elongasjon og rekruttering av LC3 for å danne dobbeltmembran-autofagosomer.

Cytoplasmatisk LC3-I og lipidert LC3-II er to former produsert post-transkripsjonelt. LC3 blir umiddelbart prosessert til LC3-II etter funksjonalitet. Via autofagi klippes LC3-I av cystein protease Atg4 for å danne lipidert LC3-II som lokaliserer på autofagosomvegger. Total mengde LC3-II eller forholdet LC3-II/LC3-I kan brukes til å estimere autofagosomedannelse. Autofagosomer fusionerer med lysosomer til autofagosomer, hvor indre innhold degraderes til aminosyrer og fettsyrer for gjenbruk.

PJ34 PARP-hammer.