Avandia: Fiske med feil agn?
Nyheten i går om at FDA setter strengere restriksjoner på Avandia (rosiglitazon), en diabetesmedisin, var viktig men ikke overraskende.
I juli hadde et rådgivende panel et ganske svakt syn på stoffet. 10 av 32 stemmer var for økte advarsler og strengere restriksjoner, 12 for å trekke stoffet helt fra markedet (som europeiske regulatorer bestemte).
Avandia og en relatert medisin, Actos (pioglitazon), hadde allerede en «svart boks-advarsel» om økt risiko for hjerte-svikt. Avandia har også en ekstra advarsel om hjerteinfarkt. Helsebrevs årlige liste over de 10 viktigste helsehistoriene inkluderte Avandia i 2007.
Bivirkningene er ikke bare begrenset til hjertet. Vår spesielle helserapport om diabetes sier:
Disse medisinene [tiazolidinedioner/TZD, inkl. rosiglitazon og pioglitazon] er knyttet til flere helseproblemer, noe som får leger til å begrense forskrivning. Pasienter bør vite at alle TZD kan forårsake væskeretensjon og vektøkning, øke risiko for hjerte-svikt (bivirkning som i 2007 fikk FDA til å be produsentene legge til «svart boks»-advarsel). De har også vist økt risiko for bentap og brudd, spesielt hos kvinner. Rosiglitazon kan øke risiko for hjerteinfarkt og anbefales vanligvis ikke.
Man begynner å lure på hvem som vil ta – eller foreskrive – disse!
Men her er fangsten: Avandia og andre TZD er veldig gode til å redusere insulinresistens, et sentralt trekk ved diabetes og grunn til at blodsukker kommer ut av kontroll (insulin fører sukker inn i celler; når insulin motstås, stiger blodsukker).
I tillegg rammer TZD fettceller, og den metabolske ulykken fettceller veksler på – kjemikalier/hormoner de frigir – er en drivkraft bak diabetes.
Mer spesifikt: TZD virker ved å aktivere en reseptor i kjernene til fettceller, kalt PPAR-gamma. (PPAR = peroksisom proliferator-aktivert reseptor. Akronymer kan være velsignelse.)
PPAR-gamma kalles hovedregulator for fettcellebiologi. Ved å aktivere PPAR-gamma, reduserer TZD produksjon av insulinresistens-induserende stoffer (TNF-α, interleukin-1, resistin) og øker produksjon av et insulinsensibiliserende hormon, adiponektin.
Alt bra – bortsett fra bivirkningene. Å slå på PPAR-gamma med TZD ser ut til å produsere dem også.
Men Bruce Spiegelman, professor i cellebiologi ved Harvard Medical School og Dana-Farber Cancer Institute, ser ut til å ha funnet en alternativ strategi for å påvirke PPAR-gamma som kan unngå bivirkninger.
I en artikkel i juli i Nature rapporterte Spiegelman og medarbeidere funn som viser at i tillegg til primær bindingsaktivitet, blokkerer rosiglitazon fosforylering av PPAR-gamma. Fosforylering = tilsetting av fosfatgruppe til organisk forbindelse. I biokjemi utløser fosforylering ofte viktig endring i hvordan forbindelsen oppfører seg.
Spiegelmans eksperimenter (inkl. biopsier av fettvev fra mennesker som tok rosiglitazon) viste at hemming av fosforylering av PPAR-gamma var forbundet med antidiabetiske effekter.
Sagt annerledes: fosforylering av PPAR-gamma i fettceller kan være et kritisk skritt i kjeden som ender med diabetes. Stopp/forsink fosforylering, og du kan tømme metabolsk ødeleggelse fra fettceller.
En entusiaste kommentar i samme Nature-utgave liknet funnene til «forfriskende vind over PPAR-gamma-feltet» som kan revitalisere et en gang travlt forskningsområde. Så i stedet for å gi opp PPAR-gamma som mål (forslått pga. Avandias oppgang og fall), kan forskere/firmaer fokusere på å finne måter å påvirke det mer selektivt gjennom fosforylering.
Andre steder sa kommentatorer (som tydeligvis liker metaforer) at forskermiljøet hadde «fisket med feil agn» og at Spiegelmans resultater setter spørsmålstegn ved all innsats for å finne potente PPAR-gamma-aktiverere som rosiglitazon.
Da vi snakket med Spiegelman i går, sa han han var «nøytral» til FDAs tiltak for å begrense Avandia. Men han sa at å finne mer selektive forbindelser er et realistisk mål: «Det er absolutt ikke kake i himmelen.»
Flere kandidater nevnes i Nature-artikkelen. De har ingen navn, merket med bokstaver/tall pga. tidlige testfaser. Spiegelman sa i e-post at ingen har blitt testet på mennesker, men dyreforsøk var lovende, selv ved diabetes utløst av andre årsaker. Kanskje det endres.
Rosiglitazon kan modifiseres for å være mer selektiv, sa Spiegelman, men han tviler på at legemiddelutviklere vil prøve det, pga. patent- og markedsføringshensyn.