Type 1-diabetes: Autoimmun ødeleggelse av bukspyttkjertelen – gener, melk, virus og miljø

Type 1-diabetes (IDDM) kjennetegnes av autoimmun ødeleggelse av pankreasets betaceller som produserer insulin. Over tid ødelegger kroppen disse cellene → insulinmangel. Sykdommen skyldes arvelig immundefekt utløst av miljøfaktorer. Eksakt årsak ukjent, men forskere har isolert flere mulige bidragsytere.

Genetikk – nøkkelen til mottakelighet

Menneskegenomet har åpnet nye forskningsveier. Hovedhistokompatibilitetskomplekset (MHC) på kromosom 6 regulerer immunrespons (kjenner «selv» vs «ikke-selv»). Gener kodet her knyttes til IDDM, spesielt HLA klasse II alleler DQ og DR. HLA-DQ locus = beste enkeltmarkør for kaukasiere. Minst 40 % familietilfeller har kombinasjoner av DQ+DR. Risiko knyttet til ubalanse mellom dem. Insulingene-region på kromosom 11 også knyttet.

Søskenstudier (1970-tallet) etablerte HLA-forening. Risiko for tvilling: ~70 %, øker med spesifikke HLA-alleler. Førstegradsslektning: 1/20 vs befolkning 1/300. Men: ikke alle med «utsatte gener» utvikler diabetes (<10 %). Andre faktorer må være involvert – miljø.

Ku melk – en omstridt utløser

Flere studier: sammenheng mellom kumelk og økt IDDM-risiko hos genetisk mottakelige. Spedbarn på kumelk/formel første 3 mnd → økt risiko. Kumelk gir økte bovine insulin-antistoffer (vs. amming). Bovint insulin skiller seg fra human ved 3 aminosyrer → immunogen. Antistoffer kryssreagerer med human insulin.

Insulin-spesifikke antistoffer (ISA) + økte T-celler funnet hos bærere av HLA-risikoalleler. Nivåer avtar mot 9–18 mnd → toleranseutvikling. Men: Vaarala et al. fant at spedbarn med ISA beholdt høye bovine antistoffer → autoimmunitet ikke forhindret.

Tidlig avvenning (2–3 mnd) øker risiko. Morsmelk inneholder råmelk (beskyttende faktorer). Spedbarns tarm er upassende → kumelk krysser lett til blod. Tarm system bygger enten toleranse eller immunitet mot mat.

Flere kumelkproteiner knyttet til IDDM: bovint serumalbumin (BSA), beta-laktoglobulin, beta-kasein.

Molekylær etterligning – hvordan melk kan lure immunsystemet

T-celler låser seg til 10 aminosyrer-sekvens. Makrofager bryter ned, presenterer fragmenter. Aktiverer T-celler til å angripe alle proteiner med lik sekvens. BSA har sekvens lik beta-celle reseptor ICA69. Beta-kasein lik glukosetransportør. Hvis molekylær etterligning skjer her → autoimmun angrep på betaceller.

Studier er motstridende: Karjalainen fant BSA-sammenheng, Vaarala fant beta-laktoglobulin, Cavallo fant beta-kasein. Men samlet tyder det på kryssreaktivitet mellom melkeproteiner og betacell-antigener → autoimmun angrep.

Nyere studie: reaktivitet til beta-kasein lik hos nydiagnostiserte, deres friske søsken, kontroller. Konfundator: manglende HLA-matching. Punktet for økt risiko (amming vs formel) og nødvendig mengde er ukjent. Konklusjon: tankevekkende, men eksakt årsak ukjent.

Virusinfeksjoner – sterkere kandidater enn melk

Virus anses mer ansvarlige. Problemer: mange virus i livet, IDDM debuterer tidlig (barn allerede utsatt), immunskade skjer ofte etter virus er borte (ingen spor). Men store studier + dyr/modeller peker på kandidater:

Coxsackie B-virus (enterovirus)

• Flere studier: IDDM etter eksponering.
• Befolkningsstudier: antistoffer hos nydiagnostiserte barn.
• Isolert fra bukspyttkjertelen hos raske IDDM-barn.
• Musmodeller: virus utløser sykdom.
• Molekylær etterligning: Virus øker GAD-ekspresjon (potent autoantigen). Coxsackie B og GAD deler lik sekvens → kryssreaksjon.
• Andre mekanismer: endret immunregulering, T-celle «glemmer» selv/ikke-selv, vedvarende beta-celle infeksjon.

Men: andre studier finner ingen forskjell i Coxsackie B-antistoffer.

Andre virus

• Røde hunder: 12–20 % fosterinfiserte → diabetes 5–20 år senere. Voksne også. Vaksinasjon har redusert tilfeller.
• CMV: Rapporter om IDDM etter eksponering. ~20 % IDDM har CMV-DNA i øyceller. Men stor svensk studie: ingen sammenheng. Vaksiner redusert spredning.
• EBV: Enkelttilfeller, sannsynligvis ikke hovedårsak.
• Andre: Influenza, hepatitt A, vannkopper, kusma, meslinger, rotavirus, polio, andre Coxsackie.

Andre miljøfaktorer

• Sink i drikkevann → beskyttelse mot diabetes (positiv korrelasjon).
• Magnesium i kildevann → beskyttelse (men motstridende bevis).
• Tungmetaller – mer forskning nødvendig.

Konklusjon

Forskere har ikke funnet den ene årsaken. Vi vet: genetisk mottakelighet + miljøutløsere (melkeproteiner, virus, svekket tarm) = sykdom. Isolering vanskelig p.g.a. overlapp i immunsystem/genetikk, uklare mekanismer, manglende spesifikke tester. Forskning går riktig vei – men ingen kjent enkel årsak ennå.

Referanser

(23 vitenskapelige referanser fra 1973–2003 inkludert Gottlieb, Eisenbarth, Nepom, Pugliese, Singal, Thomsen, Nerup, Risch, Verge, Vaarala, Paronen, Karjalainen, Cavallo, Virtanen, Menser, McIntosh, Pak, Ivarsson m.fl.)