Target fokusert sammensatte biblioteker er basert på utformingen av inhibitors

IntroductionPresently et bredt spekter av tilnærminger er tilgjengelig for høy gjennomstrømming screening av sammensatte biblioteker. Grovt screeningen kan være mål orientert eller orientert mangfold screening. Den høye kostnaden for screening whit mindre sjanser for vellykket treff er den viktigste flaskehalsen i eksponentiell rate av screening. Target fokusert tilnærming forenkler denne flaskehalsen i større grad. Målet fokusert sammensatte biblioteker er basert på utformingen av inhibitorer mot et bestemt protein mål, eller beslektet familie av mål for eksempel kinaser, ligand-gated kanaler, proteaser etc. screening mot terapeutiske mål bidrar i rask utvikling gjøres i prosessen av medikament discovery.The utforming av en målrettet bibliotek trenger spesifisering av mål først. Når ønsket mål er funnet ut, er neste steg å finne ut en passende stillas, som anerkjennelse elementer (også kalt substituenter /sidekjeder) som anerkjennelse elementer kan binde. Dette stillas-substituent-komplekset bør være utformet på en slik måte at den kan med hell samvirke med mål av interesse. I tillegg til riktig interaksjon, skal kjemi av dette komplekset være slik at det er lett å syntetisere og rense for kommersiell skala replika produksjon. Forskjellige nyttige programvare kan anvendes for å velge den passende stillas for forskjellige substituenter. Enkel å bruke og nyttig programvare i denne forbindelse er SAR: Stillas Matching programvare. Denne programvaren bruker substratet stillaset tilpasningsalgoritme for å forutsi det beste stillaset for de substituenter som kan deretter nøyaktig binde sine mål som kinaseinhibitorer, PARP-inhibitorer, EGFR-hemmere etc.ExampleIn for å finne passende stillas, har strukturen av substituenten forbindelsen å være kjent. Oppbygging av det sammensatte er på linje med stillasene for å finne best mulig match. For eksempel under viser molekylet og mulig stillaset som genereres av SAR programvare.Programvaren inneholder disse stillasene som er kjent for å samhandle med terapeutiske mål i mennesker. Derav stillas forutsagte for dette molekylet er bekreftet til å binde den ønskede målet. Av overliggende kjernen stillaset på molekylet, kan de enestående punktene bli påpekt out.Proper substituentgrupper plassholdere R1 og R2 er oppfunnet for å feste substituentene på stillaset. Dette er hvordan stillaset-substituent komplekset er generated.In 2006 ble listen over 268 molekylære mål godkjent for legemiddelutvikling og er tilgjengelig i terapeutiske mål Database [1]. Analysen av amerikanske FDA Orange Book og Senter for Biologics evaluering og forskning viser at 21000 narkotika har blitt oppdaget så langt ut som 1204 er små molekyler. Noen av disse stoffene rettet mot bare ett mål, mens andre har evnen til å inhibere mange potensielle mål. Imatinib, for eksempel, er en av polypharmacological medikament som tidligere var kjent for å hemme bare c-abl, men senere ble det oppdaget at imatinib inhiberer mange andre kinaser som c-KIT etc. som øker dens kliniske significance.Systematic studie av målene er avgjørende å utforme målrettede sammensatte biblioteker. Mer enn 50% av narkotika målrette fire viktige gen familier: • Klasse I GPCRs • kjernereseptorer • Ligandstyrt Ionekanal • Spenning Lukket Ion ChannelsFollowing figur [2] viser hvor stor andel av ulike familier av narkotika mål. Listen viser de ti mest dopet mål. Årsaken til overdreven medisinering av disse målene er deres rolle i kliniske patologi spesielt kreft. Design av målet orientert sammensatte biblioteker mot disse målene har hjulpet mye i kampen mot disse ailments.ConclusionTaken sammen, målrettede sammensatte bibliotekene er svært nyttig i å utforme nødvendige vellykkede treff. Mange beregnings programvare hjelpemiddel i å sammenligne de nye hemmere til de allerede etablerte stillasene, som bidrar til å forbedre kjemikalier av nye modeller for å gjøre dem klinisk anvendbare narkotika. Det er interessant å legge merke til at målet orientert drug design ikke bare bidrar til å utvikle legemidler for allerede etablerte mål, men åpner også dørene for nye forskere til å utforske og avsløre nyere mål ved å designe deres sammensatte libraries.References1. Zheng, C. J. et al. Terapeutiske mål: fremdriften av sine undersøkelser og etterforskning av deres egenskaper. Pharma. Rev. 2006; 58: 259 til 279,2. Overington JP, Lazikani BA et al. Hvor mange narkotika mål er det? Nature Drug Discovery 2006Dec; 5: 993-996.Related PostsAn Introduksjon til Compound biblioteker