Ureasyklusforstyrrelser (UCD): Arvelige metabolske kriser

Hva er ureasyklusforstyrrelser?

Ureasyklusforstyrrelser (UCD) er en gruppe sjeldne, arvelige (autosomal resessive, unntatt OTC-mangel som er X-koblet) metabolske sykdommer forårsaket av mangel på ett av de seks enzymer eller to transportproteiner i ureasyklusen. Resultatet er hyperammonemi (forhøyet ammoniakk i blodet), som er nevrotoksisk og livstruende.

Ureasyklusen – oversikt

Leveren omdanner giftig ammoniakk (fra aminoomsetning) til urin (ureum) som utskisjes. Syklusen skjer delvis i mitokondrier, delvis i cytoplsm:

1. N-acetylglutamat syntase (NAGS): Aktiverer CPS1.
2. Karbamoyl fosfat syntetase I (CPS1): NH₄⁺ + HCO₃⁻ + 2 ATP → Karbamoyl fosfat (mitokondrier).
3. Ornitin transkarbamylase (OTC): Karbamoyl fosfat + Ornitin → Citrullin (mitokondrier).
4. Argininosuksinat syntetase (ASS1): Citrullin + Aspartat → Argininosuksinat (cytoplsm).
5. Argininosuksinat lyase (ASL): Argininosuksinat → Arginin + Fumarate (cytoplsm).
6. Arginase 1 (ARG1): Arginin → Ornitin + Ureum (cytoplsm). Ornitin returnerer til mitokondrier.

Transportører: Citrullin/Ornitin transportør (SLC25A15 – ORNT1) og Mitochondrial glutamat transportør (SLC25A18).

De seks klassiske enzymerdefekter

Forstyrrelse (forkortelse)	Enzym/Transportør	Arvelighet	Kardinale metaboliske merker (forhøyet)
NAGS-mangel	N-acetilglutamat syntase	AR	Ammoniakk ↑, Glutamin ↑, Ornitin lav/normal
CPS1-mangel	Karbamoyl fosfat syntetase I	AR	Ammoniakk ↑↑, Glutamin ↑, Citrullin lav, Ornitin lav
OTC-mangel (hyppigst)	Ornitin transkarbamylase	X-linked	Ammoniakk ↑↑, Glutamin ↑, Citrullin lav/normal, Ornitin ↑, Urat lav
Citrullinemi (ASS1-mangel)	Argininosuksinat syntetase	AR	Citrullin ↑↑↑ (spesifikt), Ammoniakk ↑, Arginin lav
Argininosuksinaturi (ASL-mangel)	Argininosuksinat lyase	AR	Argininosuksinat ↑ (i urin/blod), Citrullin ↑, Ammoniakk ↑, Arginin lav
Argininemi (ARG1-mangel)	Arginase 1	AR	Arginin ↑↑↑, Ammoniakk moderat ↑, Ornitin ↑

AR = autosomalt resessivt. OTC-mangel kan ramme gutter alvorlig (nyfødt), jenter variabelt pga. X-inaktivering.

Klinisk presentasjon

• Nyfødt (akutt neonatal form): Normal fødsel → 24–72 timer: dårlig sukking, letargi, hypotonus, kramp, temperaturinstabilitet, pustevansker, koma. Dødlig uten rask behandling. Ofte misdiagnostisert som sepsis.
• Spedbarn/barn (sen debut): Episoder med oppkast, letargi, ataksia, irritabilitet, unngåelse av kjøtt/protein, vekttap, utvekslingssvikt. Utløst av infeksjon, fasting, høyt proteinintak, kirurgi.
• Voksne (sen debut): Nevropsykiatriske symptomer (forvirring, psykose, ataksia), hovedpine, kognitive endringer. Ofte feildiagnostisert som psykiatrisk.

Diagnostikk

• Plasma ammoniakk (arteriell/venøs fri for hemolyse, iskjelt, analyse < 30 min): Forhøyet → akutt handling.
• Plasma aminoprofily (HPLC/MS): Spesifikt mønster per forstyrrelse (se tabell).
• Urin orotat: Forhøyet ved OTC, CPS1, NAGS (carbamoyl fosfat spillover → pyrimidinsyntese).
• Enzymanalyse (leverbiopsi/erytrocyter/fibroblastar) – historisk.
• Genetisk testing (panel/sekvensering): Sikrer diagnose, muliggjør fosterdiagnostikk, familieundersøkelse.

Akutt behandling (hyperammonemisk krise – medisinsk nødfall)

1. Stopp proteinintak (NPO), start glukose 10% + insulin (anabolisme).
2. Ammoniakk-fjernende midler: Natriumbensoat + Natriumfenylbutyrat (Ammonaps/Buphenyl) (alternative utveier for N-ekskresjon via hippuriat/fenylacetylglutamin). I.v. formulering (Ammonul) tilgjengelig.
3. Hemodialyse / CVVH / CVVHDF: Eineste raske måte å senke ammoniakk dramatisk ved alvorlig hyperammonemi (> 500–1000 µmol/L). Startes umiddelbart.
4. Arginin i.v. (unntatt ARG1-mangel) – driver syklusen, stimulerer ureaproduksjon.
5. Kofaktorer: Biotin, karnitin, vitaminer.
6. Overvåking: Ammoniakk q2–4t, blodgasser, elektrolytter, glukose, hjernesignaler (EEG ved mistanke om encefalopati).

Langtidshåndtering

• Proteinbegrenset kost (individuell toleransegrense) + essensielle aminosyreformler (uten arginine/citrullin/ornitin avh. diagnose).
• Natriumbensoat/fenylbutyrat peroralt daglig (alternative N-ekskresjon).
• Arginin supplementering (unntatt argininemi) – forbedrer ureasyklusfluks.
• Unngå fasting, høyt proteinmåltid, valproat (hemmer NAGS/CPS1), corticosteroids.
• Nødplan (sykedag-regler): Økt kalorier, stopp protein, start nødmedikamenter, akutt kontakt med senter.
• Levertransplantasjon: Kurativ for alle UCD (unntatt ARG1 som også har nevrologisk manifestasjon). Vurderes ved alvorlig, ukontrollerbar sykdom, livstruende episoder, dårlig livskvalitet.

Nyfødtsscreening

I Norge (og mange land) screenes nyfødte for UCD via tørrblodprøve (Guthrie-kort) ved analys av acylkarnitiner/aminosyrer (Citrullin, Arginin, Ornitin). Tidlig diagnose → forebygger neonatal krise og hjerneskade.