Farmakokinetikk: Hvordan legemidler beveger seg i kroppen

Hva er farmakokinetikk?

Farmakokinetikk (PK) beskriver hvad kroppen gjør med legemidlet: hvordan det absorberes, fordeles, metaboliseres og utskilles. Målet er å finne doser som gir terapeutisk effekt uten giftighet. Klinisk farmakokinetikk anvender disse prinsippene på individuelle pasienter.

De fire hovedfasene (ADME)

1. Absorpsjon (A)

• Fra administrasjonssted til blodstrømmen.
• Orale legemidler: Må passere GI-mukosa → portalvene → lever (førstepassasje-effekt).
• Biologisk tilgjengelighet (F): Andel av dosen som når systemisk sirkulasjon uendret. IV = 100 %.
• Faktorer som reduserer F: Mavesyre, matuskillelse, førstepassasje-metabolisme, mættet absorpsjon.

2. Fordeling (D)

• Fra blod til vev.
• Fordelingsvolum (Vd): Teoretisk volum som ville inneholde alt legemidlet i kroppen ved målt plasmakoncentrasjon. Høy Vd = legemidlet sitter i vev (lav plasmakonsentrasjon).
• Brukes til å beregne startdose (loading dose) = Vd × ønsket Cp.
• Proteinbinding: Kun fritt legemiddel er aktivt og kan diffusere ut.

3. Metabolisme (M)

• Kjemisk omdanning, hovedsakelig i lever (også nyrer, tarme, lunger, blod).
• Fase I (CYPP450): Oksidasjon, reduksjon, hydrolys – ofte inaktivering.
• Fase II: Konjugering (glukuronidering, sulfatering) → mer vannløselig → lettere utskillelse.
• Enzyminduksjon: Visse legemidler øker CYP-enzymproduksjon → raskere metabolisme → lavere konsentrasjon (f.eks. rifampisin).
• Enzymhæmning: Andre hemmer CYP → høyere konsentrasjon, risiko for toksisitet (f.eks. ketoconazol, grapefrukt).
• Leversykdom (cirrhose, hepatitt) reduserer metabolismekapasitet.

4. Utskillelse / Clearance (E)

• Fjerning av legemiddel fra kroppen.
• Ren clearance (Cl_R): Hovedvei for de fleste legemidler/ metabolitter (urin).
• Biliær utskillelse: Lever → galle → fèces (enterohepatisk sirkulasjon mulig).
• Clearance (Cl): Volum plasma som renses per enhetstid. Konstant ved lineær PK (førsteordenskinetikk). Mettet ved nullordenskinetikk (alkohol, fenytoin, aspirin i høye doser).
• Halveringstid (t_½): Tid til plasmakonsentrasjon halveres. t_½ = 0,693 × Vd / Cl. Styrer doseintervall.
• Neresvikt reduserer clearance → dosejustering nødvendig.

Klinisk anvendelse

PK-data brukes til: doseoptimalisering (terapeutisk drug monitoring), interaksjonsvurdering, dosing ved organkomplikasjoner, og utforming av nye legemidler.