Bivirkninger Mistenkt Drug | Pi K Inhibitor Combinations
Kombinasjonen av letrozol med enten CDK4 /6 inhibitor LEE011 eller PI3 kinase inhibitor BYL719 vist klinisk aktivitet for kvinner med ER-positive, HER2-negativ brystkreft, ifølge fase Ib data presentasjon av Pamela N. Munster, MD, på 2014 Breast Cancer Symposium.
i fase Ib delen av studien fikk pasientene behandling med LEE011 og BYL719 på ulike doser i en 28-dagers syklus. Letrozole ble administrert med 2,5 mg per dag. LEE011 ble gitt i 21 dager etterfulgt av en 7-dagers pause, og BYL719 ble administrert daglig. Målet med analysen var å finne en maksimal tolerert dose, og da studien vil inkludere pasienter med metastatisk sykdom som ikke hadde fått en tidligere systemisk behandling annet enn letrozol inn en dose utvidelse kohort. Dette randomisert fase II-delen av studien vil sammenligne letrozol, LEE011, og BYL719 til letrozol pluss enten LEE011 eller BYL719.
PI3 kinase er aktivert i mange kreftformer. Den CDK4 /6 -Rb veien er avgjørende for mange kreftformer. I østrogen-reseptor-positive tumorer, er den veien særlig utsatt for inhibering. I doseøkning delen av studien fikk pasientene flere tidligere linjer av endokrin behandling og opp til en tidligere cytotoksiske regime i metastatisk eller lokalavansert innstilling. Alle pasientene hadde ER-positiv, HER2-negative brystkreft. Resultatene var tilgjengelig for 13 pasienter behandlet med LEE011 og letrozoleand 12 behandlet med BYL719 og letrozol.
I LEE011 pluss letrozol arm, det var en bekreftet delvis respons hos en pasient som fikk tidligere behandling med letrozol, fulvestrant, og et PI3K inhibitor for avansert /metastatisk sykdom. I tillegg 3 pasienter hadde stabil sykdom og 5 hadde verken komplett respons eller progressiv sykdom (NCRNPD). Hos pasienter behandlet med BYL719 pluss letrozol, 3 hadde stabil sykdom og 3 hadde NCRNPD.
fase II dose LEE011 ble erklært å være 600 mg /dag. I arm 2, bare 9 av de 12 pasientene var evaluerbare for dosebestemmende beslutninger, og ingen dosebegrensende toksisitet skjedde. Fase II dose BYL719 var fast bestemt på å være 300 mg /dag.Rommene mest vanlige bivirkninger (alle grader) i LEE011 mottakerne var nøytropeni (85%), leukopeni (39%), kvalme (39%), anemi (23% ), tretthet (23%), og lymfopeni (23%). Grade 3-4 bivirkninger mistenkt for å være narkotikarelatert var nøytropeni (46%), leukopeni (15%), og lymfopeni (23%).
I BYL719 mottakere, diaré (50%), kvalme ( 42%), og hyperglykemi (42%) var de mest vanlige bivirkningene, og klasse 3-4 bivirkninger mistenkt for å være narkotikarelatert var hyperglykemi (17%), utmattelse (8%), hyponatremi (8%), lymfopeni (8%), utslett (8%), og morbilliform (8%). BYL719 hadde vist aktivitet i HR-positiv brystkreft som monoterapi og i kombinasjon med letrozol i prekliniske musemodeller. I tillegg LEE011 viste tidlige tegn på mono klinisk aktivitet i avanserte solide tumorer. Fase Ib /II-studien søkt å utforske LEE011, BYL719, og letrozol. Maksimal tolerert dose oppdaget i doseeskaleringsdelen av studien vil bli benyttet i fase II utvidelse studien.
bevis på muligheten for å kombinere LEE011 og letrozol har ført til utformingen av en fase III-studie for postmenopausale kvinner med HR-positive, HER2-negativ sykdom som ikke har fått tidligere behandling. I denne studien vil pasienter bli randomisert til LEE011 og letrozol eller placebo pluss letrozol, med progresjonsfri overlevelse som primært endepunkt. Denne studien, merket MONALEESA-2, er i ferd med å rekruttere pasienter (NCT01958021).
