Cisplatin ved mesothelioma: Rolle, kombinasjon med pemetrexed, bivirkninger og forsiktighetsmåltak

Et gammelt legemiddel med ny relevans

Cisplatin er et platinbasert kjemoterapimiddel (alkylerende middel) oppdaget på 1970-tallet. Lenge anså det som *ineffektivt* som monoterapi ved mesothelioma. Men da **pemetrexed (Alimta)** ble godkjent i 2004, viste studier (nøkkelstudien: Vogelzang et al., JCO 2003) at **kombinasjonen pemetrexed + cisplatin** ga signifikant bedre overlevelse (median 12,1 vs 9,3 mnd) og livskvalitet enn cisplatin alene. I dag er denne kombinasjonen **standard første linje** for uoperabelt pleural mesothelioma.

Virkningsmåte

Cisplatin binder til DNA (danner krysslenkninger intrastreng / interstreng), blokkerer replikasjon og transkripsjon, utløser apoptosis (programmert celledød). Det er cellesyklius-uavhengig (virker i alle faser).

Regime: Pemetrexed + Cisplatin (Standard)

Legemiddel	Dose	Verabreining	Dag	Syklus
Pemetrexed	500 mg/m²	IV infusjon 10 min	1	Hver 21. dag
Cisplatin	75 mg/m²	IV infusjon 2 timer (med masiv hydrering)	1

Rekkefølge: Pemetrexed *før* cisplatin (for å utnytte folat-depletion fra pemetrexed til å sensitivisere for cisplatin).

Carboplatin som alternativ til Cisplatin

Carboplatin (AUC 5–6) brukes ved:

• Nyeresvikt (eGFR < 45–60 mL/min – cisplatin krever god nyrefunksjon).
• Eksisterende perifer nevropati / høreskade.
• Dårlig allmenntilstand (ECOG 2) / eldre / multimorbide.
• Kombinasjon med pemetrexed viser tilsvarende effekt som cisplatin i Fase II-studier, med *lavere* nefrotoksisitet, neurotoksisitet, ototoksisitet, emetogenitet. Er acceptabelt alternativ i klinisk praksis og retningslinjer (NCCN, ESMO).

Obligatorisk profylakse og forberedelse (Kritisk for cisplatin)

1. Masiv IV-hydrering (Forhindre nefrotoksisitet):
   • Pre-hydrering: 1–2 L NaCl 0,9 % (med KCl, MgSO₄) over 1–2 timer *før* cisplatin.
   • Under cisplatin-infusjon: Fortsett hydrering.
   • Post-hydrering: 1–2 L over 4–6 timer *etter* cisplatin. Måldiurese > 100–150 mL/time.
   • Mannitol / furosemid kan brukes for å sikre diurese.
2. Antiemetisk profylakse (Høy emetogenitet): Trippel regime: 5-HT3-antagonist (ondansetron/granisetron) + Dekadron (dexametason) + NK1-antagonist (aprepitant/fosaprepitant/rolapitant) – dag 1, og dag 2–3 (dexa + NK1).
3. Pemetrexed-støtte (se artikkel om Alimta): B12 (i.m. 1 uke før, så hver 9. uke), Folsyre (daglig, start 5–7 dager før, slutt 21 dager etter siste dose), Steroid (dexa 4 mg x 2 i 3 dager per syklus for utslett).
4. Unngå NSAID-er 5 dager rundt pemetrexed-dosen.
5. Medisinske interaksjoner: Aminoglykosider, loop-diuretika, NSAID-er, kontrastmiddel – øker nefrotoksisitet. Gammaglobulin, antivirala – øker neurotoksisitet. Rapporter *alle* legemidler.

Bivirkninger: Cisplatin-spesifikke vs. Kombinasjon

Cisplatin-dominerte (ofte dosebegrensende)

• Nefrotoksisitet (Nyreskade): Dosebegrensende. Økret kreatinin, nedsatt eGFR, Mg-tap. Kan være irreversibel. *Hydrering er nøkkelen til prevensjon.*
• Ototoksisitet (Høreskade): Høyfrekvens tinnitus/høretap. Ofte irreversibel. Kumulativ doseavhengig. Audiometri før behandling og ved behov.
• Perifer nevropati: Sensorisk (prikking, nummenhet, smerte hender/føtter – «handsker/sokker» fordeling). Kan være dosebegrensende, ofte delvis reversibel over måneder.
• Stark emetogenitet: Krever trippel antiemetisk profylakse (se ovenfor).

Vanlige bivirkninger (Kombinasjon)

• Kvalme, oppkast (selv med profylakse)
• Tretthet (fatigue)
• Diaré / forstoppelse
• Appetittap, vekttap
• Smaksforandringer
• Hårtap (ofte tyning, sjelden total alopeci ved pemetrexed/platin)
• Myelotoxisitet: Neutropeni, trombocytopeni, anemi (blodstatus før *hver* syklus)
• Infeksjonsrisiko (ved neutropeni)

Alvorlige advarsler: Kontakt lege *umiddelbart* ved

• Feber > 38°C (eller 37.5°C x 2) – neutropen feber = medisinsk nød.
• Uvanlig blødning / blåmerker / blod i avføring/urin.
• Alvorlig diaré (> 4–6 ganger/dag) eller med blod/smerter.
• Pustebesvær, pipende pust, feber (pneumonitt/interstiell lungepatofisiologi).
• Alvorlig munnsår / svelgvansker.
• Høretap, tinnitus, svimmelhet.
• Forvirring, talevansker, lammelse (nevrotoksisitet / metabolsk).
• Hevelse av føtter/ankler (ødem, nyre/hjerte).
• Krampanfall.

Overvåking og dosisjustering

• Blodstatus, kreatinin/eGFR, Mg, K, leverskjema **før hver syklus**.
• Dosejustering Cisplatin:
  • Nefrotoksisitet Grad 2 (kreatinin 1,5–3 x ULN): Dose reduksjon 25–50 % eller bytt til carboplatin.
  • Nefrotoksisitet Grad ≥3: Avbryt cisplatin. Vurder carboplatin.
  • Neurotoksisitet Grad 2 (symptomatisk, påvirker ADL): Dose reduksjon 25 %.
  • Neurotoksisitet Grad ≥3: Avbryt cisplatin.
  • Ototoksisitet Grad ≥2: Vurder avbryt/reduser.
• Pemetrexed dosejustering som beskrevet i Alimta-artikkel.

Pasientråd: Det du kan gjøre

• Drikk mye væske: 2–3 L/dag (vann, te, saft, suppe) *spesielt dagene rundt cisplatin-infusjon*. Hjelper nyrene å skylle ut legemidlet.
• Meld symptomer tidlig: Ikke vent til neste avtale. Ring sykepleier/legevedvakt ved feber, alvorlig kvalme/diaré, ny nevrologisk symptomer.
• Unngå NSAID-er: Bruk paracetamol ved smerter/feber.
• Tannhelse: Kontroll før start. God mundhygiene. Unngå tannbehandling under neutropeni.
• Infeksjonshygiene: Håndvask, unngå syke, storfolkmengder. Vaksinasjon (influensa, pneumokokk, COVID – *ikke* levende vaksiner under behandling).
• Ernæring: Små, hyppige, proteinrike måltider. Kostholdsveileder på sentret.

Konklusjon

Cisplatin er en kraftig, men toksisk legemiddel. I kombinasjon med pemetrexed er det *bevisst* standardbehandling for mesothelioma. Nøkkelen til å utnytte fordelen og minimere skaden er **rigoros profylakse (hydrering, antiemetika, B12/folat/steroid), tett overvåking, og en pasient som aktivt rapporterer symptomer**. Carboplatin er et verdifullt alternativ ved kontraindikasjoner til cisplatin. Diskuter alltid for- og ulemper med din onkolog.