Pemetrexed (Alimta) ved mesothelioma: Virkningsmåte, regime, bivirkninger og støttende behandling

Et gjennombrudd i mesothelioma-behandlingen

I 2004 ble **pemetrexed (varenavn Alimta®)** godkjent av FDA (og senere EMA/NoMA) som *første legemiddel spesifikt til pleural mesothelioma*. I kombinasjon med cisplatin viste det signifikant forbedret overlevelse og livskvalitet sammenlignet med cisplatin alene. I dag er **pemetrexed + platin (cisplatin/carboplatin) standard første linje** for pasienter som ikke er operasjonskandidater.

Hvordan virker pemetrexed? (Mekanisme)

Pemetrexed er en **multi-målrettet antifolat**. Det hæmmer flere nøkkelenzymer i folat-cyklusen som er essensielle for DNA-syntese og celledeling:

• Tymidylat synthetase (TS)
• Dihydrofolat reduktase (DHFR)
• Glycinamidribonukleotid formyltransferase (GARFT)
• Aminoimidazolkarboksamid ribonukleotid formyltransferase (AICARFT)

Ved å blokkere disse, forhindrer pemetrexed at kreftceller repliserer DNA og deler seg. Normalceller påvirkes også, men *folsyre- og B12-supplemenasjon* (se under) beskytter dem selektivt.

Standard behandlingsregime (Første linje)

Komponent	Dose	Verabreining	Dag i syklus	Sykluslengde
Pemetrexed (Alimta)	500 mg/m²	IV infusjon over 10 min	Dag 1	Hver 21. dag (3 uker)
Cisplatin	75 mg/m²	IV infusjon over 2 timer (med pre/post-hydrering)	Dag 1

Alternativ: Carboplatin (AUC 5–6) kan brukes istedenfor cisplatin ved dårlig nyrefunksjon, høreproblemer, perifer nevropati eller dårlig allmenntilstand. Effekten er sammenlignbar.

Obligatorisk støttende medisinering (For å redusere toksisitet)

Dette er *kritisk* for å kunne gi pemetrexed sikkert. Start *før* første dose:

1. Vitamin B12 (intramuskulær): 1000 µg **1–2 uker før** første dose, så **hver 9. uke** (hver 3. syklus) under behandling, og fortsatt 3 uker etter siste dose.
2. Folsyre (oral): 350–1000 µg (typisk 400–500 µg) **daglig**, start **5–7 dager før** første dose, fortsatt **hele behandlingsperioden + 21 dager etter siste dose**.
3. Kortikosteroid (oral): Dexametason 4 mg x 2 daglig (eller ekvivalent) **dag før, dag med, dag etter** pemetrexed-infusjon (totalt 3 doser per syklus) for å forhindre utslett (cutan toxisitet).

Advarsel: NSAID-er (ibuprofen, naproxen, diclofenak, ketoprofen, celecoxib) kan redusere nyreclearance av pemetrexed → økt toksisitet. **Unngå NSAID-er 2 dager før, under, og 2 dager etter pemetrexed-dose** (5 dager totalt ved cisplatin-regime). Paracetamol er trygt. Diskuter alle legemidler med onkolog/farmaceut.

Vanlige bivirkninger (Forekommer hos >10–20 %)

• Hematologisk: Neutropeni (lavt hvite blodlegemer – infeksjonsrisiko), trombocytopeni (lavt blodplater – blødningstendens), anemi (tretthet). Blodstatus kontrolleres *før hver syklus*.
• Gastrointestinale: Kvalme, oppkast (profylaktisk antiemetika obligatorisk: 5-HT3-antagonist + dekadron ± NK1-antagonist), diaré, forstoppelse, appetittap, mukositt (munnsår).
• Konstitusjonelle: Tretthet (fatigue), feber.
• Hud: Utslett (hyppigst uten steroid-profylakse), kløe, fotosensitivitet.
• Nevrologiske: Perifer nevropati (ofte fra cisplatin), smertelighet.
• Nyre: Økret kreatinin (overvåkes). Hydrering ved cisplatin er kritisk.

Alvorlige bivirkninger som krever *umiddelbar* legekontakt

• Feber > 38°C (eller > 37.5°C ved to målinger) – tegn på infeksjon ved neutropeni.
• Uvanlig blødning / blåmerker / petechier.
• Alvorlig diaré (> 4–6 løse avføringer/dag eller nattlig) – risiko for dehydrering/elektrolyttap.
• Munnsår som hindrer innmat / svelging.
• Pustebesvær, hoste, feber (mulig interstiell lungepatofisiologi / pneumonitt – sjeldent men alvorlig).
• Allergisk reaksjon (utslett, svullnad, pustekvaler).
• Hjerterytmestøyser, brystsmerter.
• Nevrologiske symptomer: Svimmelhet, forvirring, talevansker, hemiparese.

Overvåking og dosisjustering

• Blodstatus (Hb, leukocyter, neutrofiler, trombocyter) **før hver syklus**. Dose utsettes hvis: Neutrofiler < 1,5 x 10⁹/L, Trombocyter < 100 x 10⁹/L.
• Kreatinin/eGFR før hver syklus (spesielt ved cisplatin). Dosejustering ved neresvikt.
• Leberfunksjon (ALAT, ASAT, bilirubin).
• Vurdering av bivirkninger (CTCAE gradering). Dose reduksjon (typisk 25 %) ved Grad 3/4 toksisitet (unntatt alopeci). Ved Genteknisk toksisitet (Grad 3/4) som ikke løser seg til Grad ≤1 innen 2 uker → avbryt.

Svarsevaluering

Typisk etter **3–4 sykluser** (CT thorax/bukke). Kriterier (RECIST 1.1):

• **Respons (CR/PR) eller Stabil Sykdom (SD):** Fortsett kjemoterapi så lenge klinisk gevinst og tolerert toksisitet (ofte 4–6 sykluser totalt, noen ganger mer ved god toleranse og respons).
• **Progressiv Sykdom (PD):** Stopp pemetrexed/platin. Vurder seconde-linje behandling (klinisk studie, immunterapi, annen kjemoterapi, palliasjon).

Kostnad og tilgjengelighet i Norge

Pemetrexed (Alimta) og generika er godkjent og refundert (blå resept) for pleural mesothelioma i kombinasjon med cisplatin. Behandling gis på onkologisk avdeling / dagpoliklinikk ved de 7 regionale kreftsentrene.

Konklusjon

Pemetrexed + platin er forbebuddet standard første linje for pleural mesothelioma. Nøkkelen til suksess er **streng overholdelse av støttende regimen (B12, folsyre, steroid)**, tett overvåking av blodstatus/nyrefunksjon, og rask håndtering av bivirkninger. Pasienter som tåler behandlingen godt, kan oppnå meningsfull livsforlengelse og symptomlindring. Diskuter alltid din individuelle situasjon med din onkolog.