Den underliggende Molecular Systems Remain Ikke Fullt Understood

transkripsjon i eukaryoter er faktisk en svært regulert prosess, og acetylering har blitt vist seg å spille en betydelig rolle i itsepigenetic tilpasning. Acetylering eller deacetylationof histone N-terminal haler justerer tilkoblings betweenhistones og DNA i kromatin, og dette chromatinremodeling har blitt anerkjent som en viktig del av regulationof gen-expression.Lenalidomide Revlimid

Generelt hyperacetylation programmet er tilknyttet transkripsjonen aktivering, whereashypoacetylation er forbundet med undertrykkelse. Histoneacetyl transferaser og histone deacetylases symboliserer to molekyl kurs som harmoni acetylationstatus i nerveceller. Dette acetylering homeostase er impairedtoward deacetylering i nevrodegenerative sykdommer, slik asamyotrophic lateral sklerose, Alzheimers sykdom, og Parkinson disease.Drugs som reduserer histon deacetylering i diseasedneurons kan gjenopprette følgelig delayor og harmoni stoppe mobilnettet degenerasjon.

Slike stoffer, kjent som histondeacetylase hemmere, støt histoner samt transkripsjonsfaktorer som kan styres av acetylering. HDACi er delt inn i flere grupper: 1. Quick-streng fattyacids, 2.hydroxamic syrer, 3. Sykliske 4.benzamides og tetrapeptider. SB, først produsert i 1949, og VPA, Ananti epileptisk legemiddel, var det først identifisert HDACi og som potentiallyneuroprotective medisiner together TSA, nylig trukket oppmerksomhet. Det har vært antydet at theiraction er forbundet med en stor grad til umiddelbar hemming av HDAC, skape histon hyperacetylation.

Men, de underliggende molekylære systemer fortsatt ikke fullyunderstood.In in vitro-forsøk HDACi bevoktet nerver fromglutamate-indusert excitotoxicity, luft-glucosedeprivation skade, og oksidativt stress. De alsoprolonged levetiden dyrkede kortikale nevroner andpromoted neuronal vekst. Videre, i vivoinvestigations utstilt som HDACi bevoktet neuronsexposed til intracerebral blødning, iskemisk hjerneslag, og ved kronisk nevrodegenerativ diseases.Apart fra HDAC hemming, dette nevrobeskyttende virkning krever trolig mange flere systemer av bevegelse, inkludert modulering av ekstracellulære signal regulatedkinase banen og hemming av pro-apoptoticmolecules eller microglia-mediert inflammation.Several oftalmologiske sykdommer føre til retinal ganglioncell død etter endringer i transkripsjon av severalgenes.

involvering av histon deacetylering kapittelet patologi har nylig blitt vist av Pelzel et al. whoreported en histon H4 deacetylering tidligere etter optisk nervecrush hos mus. Likevel er det flere historier om theeffects av HDACi på RGCs. Schwechter et al. demonstratedthat TSA utløst betydelig forskjell og neuritogenesisof RGC-5 celler. Nylig har vi oppdaget en neuroprotectiveeffect av VPA på RGCs etter ONC men klarte ikke toverify endringer i histone acetylering nivåer utnytte westernblots. Litteraturen klart innebærer HDACinvolvement i VPA-mediert oppgave, men. En dekryptering etterDet uoverensstemmelse er det faktum at den VPA-stimulert opptrapping i histoneacetylation i RGCs var for liten til å bli oppdaget helt retinalprotein ekstrakter siden bare de RGCs ble ødelagt byONC, sannsynligvis forårsaker en forholdsvis liten overførings-til-støy ratio.AGI5198

Vi dermed utnyttet purifiedpostnatal rotte RGC nasjonaliteter til pharmacologicallycharacterize og kvantifisere, for å overvinne dette problemet overlevelsesfremmende effekten av SB, VPA, andTSA i dagens forskning. Videre kan vi usedimmunohistochemistry å vurdere begrepet ofacetylated histonproteinene 3 og 4 i RGCs som markersof HDACi-mediert hyperacetylation. Cellen-døden modelused i denne forskningen er avhengig av apoptose indusert byneurotrophic deprivasjon. Det drar nytte av aksotomi før RGCharvesting. Potensialet i HDACi har ikke beenevaluated nøye i sivilisasjonene RGCs eller dyre modelsof synsnerven lidelser. Innenfor denne forskningen analyserte vi konsekvensen ofthree HDACi rundt suksessen filtrerte post-natal RGCs, som har spontan celledød over tid i tradisjon.