Alk Inhibitor | The Role of epigenetiske Therapy
epigenetiske forandringer (global DNA hypometylering, regional DNA hypermethylation og avvikende histone modifikasjon) kan påvirke uttrykket av onkogener og føre til utvikling og progresjon av svulster. Nylige fremskritt i behandlingen av avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) har fokusert på den oppdagelse at selektiv hemming av driver mutasjoner i gener til tumorvekst og proliferasjon, kan føre til dramatiske kliniske responser.
Eksempelvis den epigenetisk terapi har ført til godkjenning av midler rettet mot to av disse molekylære avvik, mutasjoner forekommer i epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) gen eller trans påvirker anaplastisk lymfom kinase (ALK) genet. Blant strategier for behandling av NSCLC, er epigenetisk terapi av spesiell interesse fordi det kan ha effekt for svulster som ikke er vant til tradisjonelt trasé eller mutasjoner. Denne studien har fokus på mulige epigenetiske mål i NSCLC og diskuterer resultatene fra tidlig fase kliniske studier.
For grunnen av begrenset aktivitet av monoterapi epigenetisk terapi og komplikasjoner forbundet med DNMT hemmere ved cytotoksiske doser, inkludert utvidet reduksjon i antall av blodceller og påfølgende tap av dose intensitet, har potensialet for kombinasjonen lav dose epigenetisk terapi blitt utforsket.
Mønstre av histon posttranslational modifikasjoner (PTMs) må rekonstruert etter passering av replikasjonsgaffelen for å gjenopprette riktig epigenetisk -status for hver region av genomet, har histon varianter blitt foreslått å virke som determinanter for PTMs med generell regulatoriske funksjoner. Her er ATXR5 identifisert som en histon-modifiserende enzym, som selektivt kan metilat replikering avhengige histon H3 variant H3.1.
histon H3 Lys27 (H3K27) methyltransases ATXR5 og ATXR6 tenkt å opprettholde heterochromatic markK27me1 under DNA-replikasjon . I planter atxr5 atxr6 doble mutanter, H3K27me1 nivåer redusert og heterochromatin er decondensed. Ved hjelp av histon lysin metyltransferase (HKM) Assays, er det funnet at ATXR5 /6 har mye høyere aktivitet på nukleosomer innehold H3.1 enn H3.3. Krystallstrukturen tyder på at både SET og selleckchem nSET av RcATXR5 er involvert i selectiveH3.1 bindende.
Denne studien tyder på en modell for den mitotiske arv heterochromatic mark H3K27me1 og beskyttelses ofH3.3-beriket gener mot heterochromatization under DNA replikasjon. For å oppsummere, dette arbeidet viser at histone varianter kan bestemme epigenetiske statene gjennom direkte modulering av kromatin modifiserende enzymaktivitet. Og mer, evne til ALK inhibitor ATXR5 /6 for å skille mellom variantene H3.3 og H3.1 tilby en mekanisme for mitotiske arv og genome-wide distribusjon av H3K27me1 i planter.
