Nevrofibrillære flokker: Merketegn på Alzheimers sykdom

Hva er nevrofibrillære flokker (neurofibrillary tangles)?

Nevrofibrillære flokker er unormale, insoluble aggregater av hyperfosforylert tau-protein inne i nevroner. De er, sammen med amyloid-β-plakker (senile plakker), de to neuropatologiske merketegnene på Alzheimers sykdom (AD). Tau er normalt et microtubule-assosiert protein som stabiliserer mikrotubulene (cellenes "transportbaner"). Ved AD blir tau hyperfosforylert, lossnes fra mikrotubulene, og aggregerer til parhele filamentoze strukturer (PHF – paired helical filaments) som samles til flokker inne i cellekroppen og dendritene.

Patofysiologi

• Normal tau: Stabiliserer mikrotubuler, regulerer axonal transport av vesikler, mitochondria, signalmolekyler.
• AD-tau: Aberrant kinaser (GSK-3β, CDK5) og fosfataser (PP2A) balanseforstyrrelse → hyperfosforylering → tau lossner, aggregerer, mikrotubuler depolymiseres → axonal transport kollapser → synaptisk dysfunksjon → nevronal død.
• Spridning: Tau-patologi spreder seg trans-synaptisk fra entorhinal cortex → hippocampus → neokortex (Braak stadier I–VI). Korrelerer bedre med kognitiv nedgang enn amyloid-plakker.

Diagnostisk betydning

• Postmortem (gyllne standard): Silverfarging (Bielschowsky, Gallyas) eller immunhistokjemi (anti-tau AT8, PHF-1) viser flokker. Braak-stadiering brukes for neuropatologisk diagnose.
• In vivo (levende pasienter):
  • Tau-PET (tracer: flortaucipir/¹⁸F-AV-1451, MK-6240, PI-2620) visualiserer tau-deponering i hjernen. Korrelerer med symtomvarighet og kognitiv status.
  • CSF (ryggmargsvæske): Økt total-tau (t-tau) og fosforylert tau (p-tau181, p-tau217) + lavt Aβ42 = støtter AD-diagnose. p-tau217 er spesielt lovende som blodbasert biomarker.
  • Blodbaserte biomarker (p-tau217, p-tau181, NfL) revolutionerer tidlig diagnostikk og studier.

Forhold til amyloid-plakker

Amyloid-kaskade-hypotesen: Aβ-akkumulering initierer patologisk kaskade → tau-hyperfosforylering → neurodegenerasjon. Men tau-patologi kan forekomme uten Aβ (primære tauopati: PSP, CBD, Pick, CTE). I AD koeksisterer de og driver sykdomsprogressjon.

Terapeutiske implikasjoner

• Anti-amyloid antistoffer (lecanemab, donanemab) reduserer plakker og nedsätter klinisk nedgang modert – men påvirker tau mindre direkte.
• Anti-tau terapiere i utvikling: Tau-aggregasjonshæmmere, kinasehæmmere (GSK-3β), tau-vakiner, antisense oligonukleotider (ASO) for å redusere tau-uttrykk, immunterapi (anti-tau antistoffer). Ingen ennå godkjent.
• Kombinasjonsbehandling (anti-amyloid + anti-tau + anti-inflammatorisk + neuroprotektiv) anses mest lovende.

Andre tauopati

Nevrofibrillære flokker (eller tau-inklusioner) finnes også i: Progressiv supranukleær parese (PSP), Kortikobasell degenerasjon (CBD), Pick-sykdom (Pick-kroppar), Kronisk traumatisk encefalopati (CTE), Demens med Lewy-kroppar (noen tilfeller). Morfologi og anatomisk fordeling skiller dem fra AD.