Antistoffer fra IMGENEX: Toll-like Receptors

De voktere medfødt immunitet

medfødt immunitet som den første linjen i defenseThe medfødte immunsystemet er en gammel mekanisme av vertens forsvar i nesten alle flercellede organismer fra planter til mennesker. I virvelløse dyr, er det den eneste mekanismen i forsvaret mot patogener men i høyere virveldyr det er den første forsvarslinje. Rollen av den medfødte immunsystemet er å tydelig mellom selv og ikke-selv og mellom patogene og ikke-patogene mikrober, spiller det også en viktig rolle i å utløse og optimalisering av den adaptive immunrespons. Denne bemerkelsesverdige systemet tillater en umiddelbar uspesifikk reaksjon mot mikroorganismer mens det adaptive immunsystemet monterer en spesifikk respons mot invaderende patogen under sen fase av infeksjonen.

Mønstergjenkjenning ReceptorsThe hjørnestein i det medfødte immunsystemet er sammensatt av germline-kodet reseptorer kalt mønstergjenkjenning reseptorer (PRR), der Toll-lignende reseptorer tilhører. Disse PRRS er aktivert ved anerkjennelse av "patogen-forbundet molekylære mønstre" eller PAMPs. PAMPs er molekylære strukturer som deles av store grupper av patogener som normalt ikke finnes i verten.

1. Molekylær modellsystem må deles av store grupper av patogener og derfor bør representere generelle trender fremfor spesifikke structures.2. De må beholdes produkter av mikrobiell metabolisme som ikke er underlagt antigen variasjon. Selv om immunsystemet velger mot disse modellene, kan patogener ikke "endre" fordi de er avgjørende for overlevelse eller patogenitet av mikroorganismer. Ethvert forsøk på å endre dem kan være dødelig for mikroben eller gjengi den ikke-pathogenic.3. Strukturene anerkjente må være helt forskjellig fra selvantigener. Den viktig konsekvens av dette krav er muligheten av det medfødte immunsystemet å skille mellom selv og ikke-selv.

Karakterisert PAMPS spesielle celleveggbestanddeler så som lipopolysakkarid (LPS), peptidoglykan (PGN), lipoteichonsyre syre (LTA ) eller lipoarabinomannan (LAM), men også enkel eller dobbel RNA og unmethylated CpG DNA.

oversikt over Toll-like receptorsThe TLRs skylder sitt navn til en reseptor kalt Toll nært beslektet, først identifisert i Drosophila. Den første medlem av Toll familien ble identifisert i Drosophila i 1988 under en skjerm for embryonale polaritet gener. Drosophila Toll-reseptorer føre til en induksjon av medfødte immunresponser av en første kobling til et rør adapter, som er en funksjonell homolog av pattedyr MyD88. Dette rør er forbundet med kinase Pelle, en homolog av IRAK, og etter en kaskade av reaksjoner som fører til transkripsjon av gener som modulerer og formidler aktiveringen av antimikrobielle veier som direkte drepe organismen.

Toll og dens pattedyr-homologer er type i transmembranprotein kjennetegnet ved et ekstracellulært leucin-rik domene og et cytoplasmisk domene betegnet som Toll /IL-1R eller TIR domene på grunn av sin homologi med det cytoplasmatiske domene av interleukin en pattedyr-reseptor (IL-1R). Ved binding av ekstracellulær ligand erkjennelse domene av PAMPs, forandringer i det intracellulære domenet resultat i initiering av signalisering hendelser, inkludert translokasjon av transkripsjonsfaktorer, modulering av cytokiner og interferon-stimulerte genregulering som fører til inflammatoriske responser og /eller frigivelse av antimikrobielt middel.

den første medlem av pattedyr TLR familien karakterisert var TLR4, som har vist seg å utløse den måten proinflammatorisk NF-kB ved binding til LPS. Gjennomføringen av Human Genome Project har identifisert mange mulige TLRs i genomet. Disse TLRs skiller seg fra hverandre i ligand særegen, uttrykk profiler, og målgener de induserer.

Minst 11 TLRs har blitt identifisert hos mennesker og 13 i mus. Mens de er uttrykt i første rekke ved behandling av antigen-presenterende celler og, for eksempel makrofager, nøytrofiler og dendrittiske celler, er ekspresjon av TLR'ene ikke er begrenset til disse celletypene. Selv om forskning pågår, TLR uttrykk i det minste på mRNA-nivået, ser ut til å være synlig i et bredt spekter av vev, blant annet binyre, lever, lunger, ryggmarg, milten, testikler, thymus, og luftrøret, noe som tyder på at undergrupper av TLR er uttrykt i de fleste celler i kroppen.

TLR aliserte Stimulering av TLR'ene ved patogener fører til ekspresjon av flere gener som er involvert i immunresponsen ved et antall signalveier. Pathways aktivert inkluderer NF-kB (IkBa fosforylering, translokasjon av NF-kB p65 i kjernen), de p38 mitogen aktivert protein kinaser jr N-terminal-kinase (JNK), og banen interferon.

Selv TLR-medierte signalveier er fortsatt uklart, er en rekke spesifikke molekyler kjent for å være involvert. Disse omfatter adapter molekyler som MyD88, MyD88 adapter-lignende (Mal), også kjent som Toll /IL-1R (TIR) ​​domene inneholdende adapter protein (TIRAP) og TIR domene-inneholdende adapter indusere interferon (TRIF), også kjent som TICAM1 . Andre nøkkelsignaleringsproteiner inkluderer IL-1-reseptor-assosiert kinase (IRAK) som IRAK1, 2 og 4, transformerende vekstfaktor kinase (TAK-1), ikb kinase (IKK) og TRAF (TNF-reseptor faktorer Associates).