TLR4- klynge av differensiering 284

Toll-like receptor 4 (TLR4) ofte betegnet som CD284 (klynge av differensiering 284) er en klasse jeg transmembrane reseptor som tilhører den store homolog familie av Toll like reseptorer. TLR4 uttrykt på overflaten av immunsystemceller, blir aktivert ved eksponering for lipopolysakkarider avledet fra den ytre membranen av gramnegative bakterier, og således utgjør en del av den medfødte immunrespons hos pattedyr. (1) TLR4 ble først klonet som den humane homolog av Drosophila Toll (dToll) og således først ble navngitt hToll. I likhet med alle andre medlemmer av TLR-familien, er TLR4 består av et ekstracellulært domene som inneholder flere leucine-rich gjentar (LRRs), en transmembranregion, og en cytoplasmatisk hale som inneholder de bevarte, TIR domene. TLR4 kart til kromosom 9q32-33. Det viser en høy grad av likhet til dToll over hele aminosyresekvensen. Den TLR4-sekvensen koder for et 839 aminosyre protein med 22 N-terminale LRR regioner og en beregnet molekylvekt på 90 kDa. TLR4 er mest knyttet til TLR1 og TLR6 hver med 25% totalt aa sekvens identitet. Flere transkripsjons varianter av dette genet er blitt funnet, men det proteinkodende potensialet for de fleste av dem er uncertain.In vivo blir TLR4 mRNA uttrykkes som et enkelt transkript, og finnes på høyeste nivå i milt og PBL. (2, 3) i PBL populasjonene, TLR4 uttrykt ved B-celler, DCS, monocytter, makrofager, granulocytter, og T-celler. Andre rapporter tyder på at TLR4 er bare uttrykt i myelomonocytisk celler og er høyest i mononukleære celler. In vitro, blir TLR4 mRNA og protein ekspresjon oppregulert i THP-1-celler ved PMA-induserte differensiering. TLR4 er moderat oppregulert ved autocrine IFN-γ, IL-1β. TLR4 mRNA ekspresjon i THP-1-celler er upåvirket av eksponering overfor både Gram-positive og Gram-negative bakterier. Ex vivo, er granulocytt, og spesielt monocytt, TLR4 uttrykk oppregulert ved eksponering for Gram-negative bakterier. (4) TLR4 er kritisk for vertens forsvar mot gram-negative bakterier i både mus og mennesker. Ved godkjenning av sine ligand LPS, gjennomgår TLR4 dimerization, og nyere studier tyder på at dette fører til felles konformasjonsendringer i reseptoren fører til selv forening av cytoplasma Toll /Interleukin 1 reseptor (TIR) ​​signal domene. Ligand anerkjennelse av TLR4 krever ekstracellulære sammenslutning av en ekstra komponent, MD-2, som sammen kan starte to store intracellulære signalveier, MyD88 avhengig og TRIF avhengig (MyD88 uavhengig). Den MyD88-avhengige veien krever rekruttering av TIRAP og MyD88 via homofilist TIR-TIR interaksjoner og aktiverer kjernefysiske faktor (NF) -κB, aktivator protein-1 (AP-1) og interferon regulerende faktor 5 (IRF5), som induserer inflammatoriske cytokin uttrykk slik som IL-6, IL-12 og TNFa. Den TRIF-avhengige veien krever rekruttering av TRAM og TRIF og aktiverer IRF3, i tillegg til NF-kB og AP-1, som induserer type I interferon (IFN) uttrykk. TLR4 kan også aktivere ulike andre signalmolekyler, inkludert phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K) og MAP3Ks som MEKK3, TPL2, og ASK1. (5,6) The TLR4 komplekse gjenkjenner også et par andre bakterielle PAMPs inkludert LTA. Videre gjenkjenner TLR4 komplekset virus inkludert respiratorisk syncytialt virus (RSV), hepatitt C-virus (HCV), og musebrysttumorvirus (MMTV). Den TLR4 komplekset kan også gjenkjenne endogene ligander, for eksempel, varmesjokkproteiner, fibrinogen, fibronektin, overflateaktivt protein A (SP-A), og p-defensiner. TLR4 danner også heterodimerer både med TLR5, som antagelig øker sin aktivitet, og også med TLR1, som hemmer dens aktivitet. (7, 8) Mutasjoner i TLR4-genet har blitt assosiert med forskjeller i LPS responsiveness.A nylig oppdaget Asp299Gly TLR4 polymorfi Det er oppdaget at gi forskjeller i den inflammatoriske respons utløst ved bakteriell lipopolysakkarid, og er forbundet med en redusert risiko for aterosklerose. (9) Annonse: 1. Ricardo et al. PLoS ONE. 2007; 2 (8): e788.2. Medzhitov, R. et al. (1997) Nature 388: 394,3. Rock, F.L. et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 588,4. Zarember, K.A. & P.J. Godowski (2002), J. Immunol. 168: 554. 5. Myeong Sup Lee Vol. 76: 447-480 Annual Review of Biochemistry6. Yong-Chen Lu doi: 10.1016 /j.cyto.2008.01.006 Artikkel i pressen 7. Spitzer, J.H. et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32: 1182. 8. Mizel, S.B. et al. (2003), J. Immunol. 170: 6217. 9. N Engl J Med 2002; 347: 1978-1980, 12 desember 2002.