AR-42 (HDAC-42) ved inhibering av forskjellige kreft cells

INTRODUCTIONAR-42 er en ny histone deacetylase inhibitor som vorinostat som regulerer apoptose via forskjellige reaksjonsveier. Det påvirker forskjellige cellesyklustrinn som fører til hemming av celleproliferasjon på en effektiv måte. Proteiner som tubulin og histoner er også påvirket av dette inhibitor.CHEMICAL NATUR OG Mekanisme ACTIONAR-42 ble også navngitt som OSU-HDAC42. Det er en inhibitor av histon deacetylase og hydroksamat-bundet fenylbutyrat derivatet; den fremmer apoptose prosessen på samme måte som KU-55933 på myelomcellelinjer ved 0,61 pM konsentrasjon anvendes. Denne forbindelse har vist seg effektive i in-vivo og in-vitro-betingelser mot forskjellige tumormodeller. Indre og ytre baner blir aktivert som følge av apoptose av celler. Det er ansvarlig for spaltning av caspase-3, caspase-8 og 9. Det er også rapportert at cytokrom c frigjøres fra mitokondriene [1] .I tillegg til dette HDAC-42 mål cellesignalveier som er viktige for celleoverlevelse. Signalveien av NF-kB og Akt fosforylering er nedregulert som det er en kinase inhibitor. Alle disse funnene antydet at dette hemmer har en viktig rolle i cellesyklusprogresjon [1] .HISTONES OG tubulin RESPONSEBoth proteiner, histoner H3 og klasse II mål tubulin er acetylert av HDAC-42 på en doseavhengig måte [2]. En seksti minutter eksponering resulterte i hypermethylation av histon H3, histon H4 og α-tubulinin i følgende cellelinjer - C2, P815 og BR samt canine BMCMCs [3] .TNF RELATERTE APOPTOSISHDAC-42 har en induserende effekt på TRAIL (TNF-relatert apoptose-induserende ligand) og det reduserer c-FLIP nivåer, hvor c-FLIP er et protein som inhiberer caspase-8 e, og når nivået reduseres det fører til produksjon av TRAIL-ligand. Alle disse effektene til slutt gå over til TNF-relatert apoptose i kronisk lymfatisk leukemi-cellelinjer [2] .INHIBTION OF CELL PROLIFERATIONInhibition av celleproliferasjon ved HDAC-42 er gjort på en doseavhengig måte som i tilfelle av belinostat. Under celledød studier av P815-cellelinjer ble det rapportert at HDAC-42 stanse veksten av celler ved å stanse cellesyklusen ved G1 stadium. Mens under samme studier av C2-celler cellesyklusen ble arrestert i både G1 /G2 trinn førte til død av et stort antall cells.This forbindelse har også evnen til å indusere caspase-3/7-aktivitet som fører til apoptose. Men det er ineffektive mot nivåene av Bcl-xL og Bcl-2-proteiner. Derav disse funnene si at denne inhibitor ikke har noen effekt på Bcl-2-medierte reaksjonsveier som fører til apoptose [3]. EFFEKT PÅ KIT expressionHDAC-42 reduserer også fosforylering og total Kit nivå når inkubert i 24 timer. Det er en effecter av Kit uttrykk og i tillegg til dette den starter også dissosiasjon mellom HSP90 Chaperon og Kit. Dens virkninger på acetylering av ulike histonproteinene er også rapportert [3] .EFFECT på uttrykk for AKT TRANSCRIPTION FACTORSProliferation og levedyktighet av mastceller er regulert av Akt transkripsjonsfaktorer. Som Kit HDAC-42 også reduserer nivåene av total samt fosforylert Akt. Forskjellige transkripsjonsfaktorer av Akt hvorav den ene er p-STAT3 i BR, canine BMCMCs og i C2 cellelinjer er også redusert ved HDAC-42. Ved BR cellelinjer er effekten forskjellig. P-STAT5 og totale STAT5 nivåer ble regulert ned mens STATE3 transkripsjon nivå forble den same.CONCLUSIONAR-42 virker som en sterk inhibitor av forskjellige transkripsjonsfaktorer som er involvert i cellesyklus, opphør veksten av kreftceller. Apoptose prosessen styres ved å påvirke ulike veier som tumor nekrose faktor (TNF) induserer sti og til slutt fører til celledød. Derfor denne inhibitor kan spille en betydelig rolle i hemming av ulike kreft cells.REFERENCES1. Bai LY, Omar HA, et al. Antitumor-effekter av (S) -HDAC42, en fenylbutyrat-avledet histone deacetylase-inhibitor, i multiple myelomceller. Kreft Chemother Pharmacol 2011 august; 68 (2): 489 til 96,2. Lucas DM, Alinari L, et al. The Novel deacetylase inhibitor AR-42 Demonstrerer Pre-kliniske aktivitet i B-celle maligniteter vitro og in vivo. PLoS One 2010 3 juni; 5 (6): e10941.3. Lin TY, Fenger J et al. AR-42, en roman HDAC-inhibitor, oppviser biologisk aktivitet mot ondartede mastcellelinjer via nedregulering av konstitutivt aktivert Kit. Blood 2010 27 mai; 115 (21): 4217-25.Related Innlegg: PCI-24781 - beviser sin effektivitet alene eller i kombinasjon med andre INHIBITORSEX 527 - hemmer den katalytiske aktiviteten til NAD + DEPENDENT DECAETYLASE