Antitumor immunitet forbedres ved oral Fe-Lf sammen med tamoxifen

Vi har vist at jern-mettet Fe-LF er overlegen ren kalv lactoferrin (bLF) for å undertrykke svulstvekst, spesielt i kombinasjon med kjemoterapi. Videre forsterker det antitumor immunitet og reduserer kjemoterapi-bivirkninger ved å gjenopprette røde og hvite blodlegemer. Her undersøkte vi Fe-Lfs evne til å forbedre tamoxifen-effekten mot 4T1-svulster med reduserte ER, PR og HER2-nivåer – en musemodell for fastlåste, basal-lignende, metastatiske brystkreft.

Tamoxifen-mediert immunundertrykkelse omvendes ved oral Fe-Lf i musemodellen for basal-lignende brystkreft. Oralt Fe-Lf forsinke tastbare svulster og hêmmet vekst. Det reduserte kroppsvekttap fra tamoxifen og kreft-kakeksi. 4T1-cellelinjen er avledet fra spontan mus brystepitelial tumor og uttrykker lave nivåer av ER, og er dermed ikke östrogen-responsiv. Studien identifiserer effekten av kombinasjonsbehandling på fremdriften av etablerte ER-negative sykdommer. Fe-Lfs antitumor-virkning er avhengig av evne til å stimulere antitumor-forsvar ved oral inntek, ved å aktivere både medfødt og opplært immunrespons.

Fe-Lf-induserte cytokiner IL-18 og IFN-γ er sannsynligvis involvert i antitumor-immunitet. Oralt administrert Lf viste antitumor-aktivitet ved dannelse av IL-18 i tarmslimhinnen. Jern-mettet bLF ble valgt da det vist overlegen aktivitet sammenlignet med naturlig bLF ved kombinasjon med kjemoterapeutika. Ved C57BL6 rotter med ulike krefttyper økte cytotoksisitet, tumorinfiltrasjon, apoptose og leukocytinfiltrasjon. Det binder til tarmepitelet og tas opp i Peyers plakker. Det gjenoppretter både røde og hvite blodceller som er påvirket av kjemoterapi, potensielt forsterkende verten mot kreft. Jernprofilen gir fordeler: Fe-Lf blir mer resistent mot proteolyse i mage-tarmkanalen og forbedrer lymfocyttfunksjon.

Vi bekreftet at absorpsjon av kalv Fe-Lf resulterer i B- og T-celler i Peyers plakker, T- og NK-celler i tarm lamina propria, og økt Lf-innhold i makrofager. Et interessant funn: mange T-, B- og NK-celler som infiltrerte tumorer etter Fe-Lf, inneholdt høye Lf-nivåer, sannsynligvis avledet fra tarmsamfunnet med høyt Lf. Reanalyse av Royal Marsden-studien viste at overvektige kvinner behandlet med tamoxifen fikk mindre vektokning enn placebo over 6 år, indikerer at tamoxifen kan føre til vekttap. Tamoxifen påvirker energihomeostase hos gnagere, reduserer kroppsvekt og matinntak via fettsyresyntase-hemming i hypothalamus og malonyl-CoA-akkumulering.