Utfordringer i miRNA-terapeutikk og lovende forskning på Embelin

Mikro-RNA (miRNA) er en klasse av ikke-koderende, enkeltstrengede RNA-molekyler på ca. 22 nukleotider som spiller en sentral rolle i genregulering. De er tett knyttet til en rekke sykdommer, blant annet kreft, hjerte- og karsykdommer samt nevrologiske lidelser, og har dermed blitt et viktig mål for legemiddelutvikling. Likevel står utviklingen av miRNA-baserte terapi overfor betydelige hindrer som må løses før de kan nå klinisk bruk.

Hovedutfordringer i miRNA-legemiddelutvikling

Off-target-effekter relatert til hybridisering

Den største tekniske utfordringen er off-target-effekter som skyldes uønsket binding til andre RNA-sekvenser. Databasen miRBase inneholder i dag over 2 500 humane miRNA-er, og mange av disse har svært like sekvenser – for eksempel miR-17 og let-7-familien. Familiemedlemmer er ofte vanskelige å skille fra hverandre, og det er rapportert at 2'-O-metyl-modifiserte inhibitorer rettet mot miR-93 også kan inhibere andre familiemedlemmer som miR-106b. Dette øker risikoen for bivirkninger betydelig.

Immunstimulering og sekvensuavhengig toksisitet

Nukleinsyre-baserte legemidler kan aktivere immunsystemet og utløse alvorlig immunotoksisitet. Selv om kjemiske modifikasjoner kan forbedre bindingsevne og stabilitet til oligonukleotider, kan de samtidig introdusere sekvensuavhengig toksisitet som kompliserer sikkerhetsprofilen.

Leveransebarrierer

En generell utfordring for alle nukleinsyreterapier er leveransen fra in vitro til in vivo. RNA er ustabilt i blodet og penetrerer ikke lett cellemembraner. Spørsmålet er ikke bare hvordan levere legemidlet til kroppen, men hvordan få det selektivt til sykt vev uten å forårsake systemisk toksisitet. Hvis leveringsproblemet løses, kan RNA bli den tredje store legemiddelkategorien etter småmolekyler og proteiner.

Embelin – et naturlig stoff mot tumorangiogenese

Parallelt med miRNA-forskningen har tyske forskere gjort lovende funn på Embelin, en forbindelse isolert fra japansk Ardisia-urte. Embelin er en potent, ikke-peptidisk XIAP-inhibitor med god cellepermeabilitet. En studie publisert i EMBO Molecular Medicine (mai 2014) viste at Embelin kan inhibere tumorangiogenese og dermed bremsa tumorvekst.

Mekanisme: Angrep på kreftcellenes mitokondrier

Forskere fra Universitetet i Köln påpekte at undertrykkelse av vekstfaktorer og hamming av angiogenese er en etablert strategi mot kreft. De oppdaget at Embelin fungerer som en «gift» for mitokondriene i endotelceller – cellenes «kraftverk» som produserer ATP. Embelin hemmer endotelial mitokondriell respirasjon og blokkerer ny dannelse av blodkår under tumorvekst, uten å påvirke normale blodkår og vev i nennenswert grad.

Bekreftelse gjennom sårhelingsforsøk

I sårhelingseksperimenter observerte forskerne at Emblin også blokkerte angiogenese og forsinkte sårheling, noe som videre bekrefter virkningen på blodkardannelse. Konklusjonen var at Embelin kan inhibere tumorangiogenese med færre bivirkninger enn eksisterende metoder, og kan representere en ny tilnærming for effektiv reduksjon av tumorvekst.

Referanse: Coutelle O, Hornig-Do HT, Witt A, et al. Embelin inhibits endothelial mitochondrial respiration and impairs neoangiogenesis during tumor growth and wound healing. EMBO Mol Med. 2014.