Onkogene signalveier | Jord endringer som Slow Cancer Growth
Kreftforskning det siste kvart århundre har fokusert nesten utelukkende på å identifisere de molekylære funksjonene til kreftceller basert på ideen om at genomisk endringer er i og for seg driverne av kreft. Derfor, i sin opprinnelige vurdering, Hanahan og Weinberg tilskrives de seks kjennetegnene til kreft til genetiske endringer i kreftcellen. Tilsvarende eksperimentelle gnager modeller av kreft fokusert hovedsakelig på "mål", det vil si genomet av cellen som gjennomgikk neoplastisk transformasjon, som gis mye innsikt i trasé som deregulerte av genetiske avvik og banet vei for målrettet terapi.
Dette fokuset på kreftcellen genomet overskygget viktige bidrag svulsten mikromiljøet. De genetiske endringer som forekommer i kreftceller var kjent for å påvirke mikromiljøet, men deres anskaffelse ble ansett å være stokastisk. Et bemerkelsesverdig unntak var Folkman tidlig erkjennelse av at vaskulariteten kan være akilleshæl av svulster. Likevel er antiangiogenic målene ofte tenkt som et middel til å frata den autonome kreftcelle av næringsstoffer i stedet for å endre en nødvendig cellular partner i neoplastisk vekst.
Som gjenspeiles i den oppdaterte Hanahan og Weinberg gjennomgang, det siste tiåret har vært vitne til økende erkjennelse av at svulsten mikromiljøet gir kontekst for kreftutvikling. Vi innser nå at nøkkelen til ondartede celler med hell poding kreft er passende endring av jord i løpet av neoplastiske progresjon, og at for kreft å utvikle seg fra begynnelsen av dysplastiske lesjoner i invasiv kreft, må ondartede cellene fortsette å modifisere vevet i en organspesifikk måte å legge til rette for å overleve. Dermed oppkjøpet av mutasjoner, for eksempel aktivering av onkogene signalveier, av tidlige kreftceller fremmer ikke bare veksten av kreft celler, men kan også opptre på omkringliggende vev for å rekruttere og aktivere stromale celler og omprogrammere mikromiljøet. Terapeutisk rettet mot svulsten mikromiljøet er nå attraktive fordi mot tatt av cellene til å bli kreft de variable rutene, er relativt konsistent respons av vev til kreft. Denne ideen hever muligheten for at kontrollere og bekjempe kreft vil lettere oppnås indirekte via vevet mikromiljøet.
kreft-assosiert fibroblaster (CAF) er biologisk forskjellig fra hjemmehørende vev fibroblaster og er funksjonelt motpoler. Normal stroma kan aktivt undertrykke tumorvekst, men en forskyvning av programmerings konverterer hvil fibroblaster til kafeer, hvis handling fremmer tumorigenesis. Forbløffende nok senescent fibroblaster, som akkumuleres med alderen, viser også protumorigenic aktivitet. Sammenligning av den sekretorisk fenotype av kafeer og senescent fibroblaster avslørte en overlapping i ekspresjon av utskilt faktorer refereres til som senescens-assosiert sekretorisk fenotype (SASP) faktorer. Disse observasjonene reise spørsmålet om hvordan denne felles sekretorisk fenotype er regulert og om det gir en terapeutisk mulighet.
Den nye studien av Alspach og kolleger i denne utgaven beskriver en posttranskripsjonelt mekanisme formidlet av p38MAPK aktivitet på AUF1 å stabilisere SASP mRNA arter felles for både kafeer og senescent fibroblaster. Studiene er nøye lagt for å gjøre en overbevisende argument til støtte for deres store konklusjon at p38MAPK hemmere, nå i kliniske studier for andre sykdomstilstander, kan være nyttig i behandling av kreft ved å målrette den stromal celle bidrag til kreft vekst.
